​　BRAF変異を有する悪性黒色腫（メラノーマ）はBRAF阻害剤に極めて良好に応答しますが、ほぼ全例で再発が認められます。またBRAF阻害剤に対する初期応答の程度（つまり再発の母地となりうる生存がん細胞の数）も症例毎に大きく異なることが知られています。私たちは2光子励起蛍光顕微鏡を用いたマウス生体内FRETイメージングによりこの初期薬剤応答をリアルタイムに可視化し、腫瘍微小環境に存在するメラノーマ関連線維芽細胞（melanoma-associated fibroblast：MAF）がメラノーマ細胞のERK再活性化に重要な役割を担うことを明らかにしました。このERKの再活性化はBRAF阻害剤によるMAFの逆説的な活性化と関連しており、細胞外マトリックスの産生とリモデリングの亢進によりメラノーマ細胞におけるインテグリンβ1-FAKシグナル伝達経路が増強され、ERKの再活性化とBRAF阻害剤に対する耐性が引き起こされることが明らかとなりました。またこれを克服する治療法としてFAK阻害剤の併用が有効であることも示しました。

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　本研究では「腫瘍局所に形成される薬剤耐性微小環境が初期応答を規定する」という概念（"safe haven" モデル）を提唱し、私たちが臓器特異的な治療抵抗性微小環境に関する研究を展開するきっかけとなっています。また本論文はF1000 Prime に選出され、Science、Cancer Discovery、Nature Reviews Cancer など、数多くの雑誌にて特筆すべき報告として紹介されています。